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膜性肾病（membranous nephropathy，MN）又称膜性肾小球肾炎，是导致成人肾病综合征（nephrotic syn-drome，NS）的主要病因之一，肾病综合征是临床常见的慢性肾脏病（CKD），据世界顶级医学期刊《柳叶刀》于公布的《1990-2017年全球、区域和国家慢性肾脏病负担：2017年全球疾病负担研究的系统分析》显示：截止到2017年，全球慢性肾脏病患者人数达6.975亿[1]，肾脏疾病上升为全球十大死因之一。中国成年人中慢性肾病患病率为10.8%，约有1.3亿慢性肾病患者[2]。近年来我国膜性肾病的发病率显著上升[3]，膜性肾病占成年人原发性肾病综合征的20%~40%[4]，是常见引起成人肾病综合征的病理类型之一。
MN是什么样的疾病？
MN是一种器官（肾脏）特异的自身免疫性疾病，其病理表现以肾小球基底膜外脏层上皮细胞下免疫复合物（IC）形成伴肾小球基底膜（GBM）弥漫性增厚为特点。临床以隐匿起病的蛋白尿或肾病综合征为主要表现，是导致成年人肾病综合征的常见肾小球疾病之一。研究显示，N从幼儿期到老年期均可发病，高发年龄段为40~60岁[5]。
MN分类
MN依据病因可分为原发性膜性肾病（primary MN，PMN），也称特发性MN（idiopaphic MN, IMN）,和继发性MN（secondary MN, SMN )，PMN指病因不明的一类疾病，约占MN的70%~80%[4] ，目前普遍认为PMN是一种足细胞病，足细胞中抗原表位的暴露，从而导致原位免疫复合物的形成、补体激活，最终在局部形成攻膜复合物，引起足细胞的损伤，是PMN发病机制的关键[6]；SMN是继发性肾小球疾病常见的病理类型，SMN常见的病因包括，免疫性疾病：系统性红斑狼疮、干燥综合征、I型糖尿病等；感染或寄生虫病：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等；药物和毒素：金制剂、汞、青霉胺、非固醇类消炎药等；其他：肿瘤（消化道、甲状腺、纵隔肿瘤等）、肾移植、Castleman病等，SMN约占20%~30%，儿童患者占MN的3% ~ 5%，多数为SMN，随着年龄增长SMN的患病比例增加[7]。
MN临床症状
MN多发于中老年，起病隐匿，水肿逐渐加重。80%表现为NS，20%~50%的患者伴有镜下血尿，20%~40%伴有高血压[8]。在某种程度上，临床表现可以为患者的疾病诊断和治疗提供思路。不同患者的预后差异很大，约1 /3患者在疾病过程中会自行缓解，约1/3患者表现为持续性蛋白尿，约1/3患者则会进展为终末期肾病（ESRD）[9]。
病理诊断：
肾穿刺活检是MN诊断的金标准，光镜下可见肾小球弥漫性病变，早期仅于GBM上皮侧可见少量散在分布的嗜复红小颗粒（Masson染色）；进而有钉突形成（嗜银染色），基底膜逐渐增厚。然而，活检是侵入性检查，有一定的局限性。肾活检的并发症包括血尿、肾周血肿形成、感染和其他内脏或主要肾血管损伤等。此外，对于有高并发症风险或者有活检禁忌证的患者，禁止行肾穿刺活检。
生物标志物：
近年来越来越多的生物标志物得到人们认识，这对于人们早期诊断、早期治疗及改善预后具有重要的意义和价值。
PMN靶抗原：
在PMN中，PLA2R相关膜性肾病约占80%~85%，其中75%~80% 血清抗体阳性，20%~25%血清抗体阴性；THSD7A相关膜性肾病占2%~4%，其中还有很小一部分表现为PLA2R和THSD7A双阳性；NELL-1相关膜性肾病占PLA2R阴性PMN的5%~25%。对于均阴性的患者，可能是不明抗原的PMN或者未被识别的继发性膜性肾病。
PMN在分子水平的分类[22]
PLA2R是导致MN发生最主要的靶抗原。PLA2R是一种I型跨膜受体，为哺乳动物甘露糖受体家族4个成员之一，是健康人肾小球的一种糖蛋白成分，分布于肾小球足细胞，其与相应抗体结合沉着于上皮细胞下，激活补体攻击复合物，对足细胞造成损害，进而导致 MN 发生。据报道[10]，PLA2R抗体在MN中敏感性70%~80%，特异性高达99%，2021年KDIGO指南推荐使用PLA2R抗体作为 MN诊断的生物标志物。PLA2R⁃抗体在蛋白尿产生前升高 ，消退前下降，且与疾病活动相关，因此，PLA2R抗体亦可作为MN患者监控和预测转归的生物标志物[11]。
血清THSD7A抗体主要为IgG4亚型。与PLA2R相同，THSD7A是一种由足细胞表达的跨膜糖蛋白，在PMN患者中刺激IgG4主导的自身抗体反应，可通过直接干扰足细胞完整性或者激活导致足细胞损伤的补体途径等方式促使肾小球滤过屏障破坏，进而使患者出现蛋白尿。THSD7A抗体检测的敏感性低，但特异性高（90%~100%），一项包含4545例MN患者的荟萃研究发现，THSD7A抗体对PLA2R阴性患者有较高的诊断价值，可作为PLA2R 阴性患者辅助诊断方法[12]。需注意的是，THSD7A相关MN恶性肿瘤发生率高，因此要加强对恶性肿瘤的筛查[13]。
NELL-1是一种因与nel基因具有相似性而被命名的基因，在成骨细胞中高度表达，可促进骨再生，其在肾小管中表达较高，而在肾小球中几乎检测不到。有研究分析，中国人群 NELL-1相关MN 的临床和病理特征，43例PLA2R和THSD7A 双阴性患者中有15例NELL-1阳性[14]。NELL-1相关MN具有独特的组织病理学特征，与其他已知类型的MN相比，其更常与恶性肿瘤相关。
SEMA3B是一种分泌蛋白，具有信号转导结构域、丛蛋白信号素整合结构域、Ig 结构域和基本结构域，内皮细胞、足细胞和肾小管上皮细胞中可检测到SEMA3B及其受体[15]。有报道指出，在PLA2R阴性的MN患者肾小球中发现了SEMA3B，血清SEMA3B抗体水平与疾病活动度显著相关，阳性患者多数是儿童[16]。因此，SEMA3B相关MN代表了MN的一种独特类型，多发于儿童。
HTRA1是一种丝氨酸蛋白酶，通过参与细胞增殖、细胞迁移和决定细胞命运的关键因子的切割或结合，调节细胞外基质或细胞表面蛋白，在多种疾病的发病机制中发挥作用[18]。HTRA1抗体主要为IgG4亚型，活动性疾病中HTRA1抗体的滴度更高，在大型MN活检标本库中对118例“四重阴性”( PLA2R、THSD7A、NELL-1、EXT1和EXT2阴性) 患者进行筛查，发现HTRA1阳性率为4.2% 。因此，HTRA1也是MN的一种靶抗原。
PCDH7在约5.7%患者的肾小球中检测到一种独特的蛋白质，这些患者的PLA2R、THSD7A、EXT1和EXT2、NELL-1、SEMA3B均呈阴性，对患者血清进行蛋白质印迹分析，在非还原条件下，检测到与重组PCDH7结合的条带，证实血清中存在PCDH7抗体[19]。因此，PCDH7相关MN似乎是一种独特的、以前未确定的MN类型。
SMN靶抗原：
EXT1和EXT2在PLA2R阴性患者中被发现，且大多数外生血素( EXT) 阳性患者具有自身免疫性疾病特征或已被诊断为系统性红斑狼疮（SLE），但未能在阳性患者的血清中发现EXT1和EXT2的抗体，推测EXT1和EXT2可能是与自身免疫疾病相关MN的生物标志物而非靶抗原。EXT阳性患者的肾活检标本较EXT阴性患者显示出较少的慢性特征（肾小球硬化、间质纤维化和肾小管萎缩）。临床随访数据显示，进展至终末期肾病（ESRD）的EXT 阳性患者例数较EXT阴性患者例数少，EXT阳性患者比EXT阴性患者预后更好[17]。
NCAM1在肾脏中的表达主要局限于皮质髓质连接附近的间质细胞，NCAM1表达增加与肾小球肾炎（包括狼疮性肾炎）间质纤维化有关。Caza TN等[23]在6.6%膜性狼疮性肾炎（MLN）患者的肾小球中发现了NCAM1，并证实血液循环中存在NCAM1抗体。因此，NCAM1是MLN患者亚群中的靶向自身抗原。
精准靶向给药
研究证明PLA2R抗体在PMN诊断、治疗以及预后方面的重要作用。抗PLA2R相关自身抗体的发现提示Ｂ细胞的靶向制剂有望应用于PMN的治疗。CD20是一种只存在于成熟 B细胞上的抗原，而利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，可消除成熟淋巴瘤细胞和前体 B细胞，进而减少自身抗体的产生[20]。近期《新英格兰医学杂志》发布了一项关于利妥昔单抗和环孢素治疗特发性膜性肾病的随机对照研究：在抗PLA2R抗体阳性的缓解期患者中，利妥昔单抗组抗PLA2R的自身抗体下降更快，且幅度和持续时间都大于环孢素组；而且，利妥昔单抗的严重不良反应发生率低于环孢素[21]。血清抗PLA2R抗体与特发性膜性肾病的病情严重程度及预后相关，监测患者的血清抗PLA2R抗体水平可推测患者的疾病进展状况及预后情况。对于免疫抑制剂疗效不佳、糖皮质激素不敏感或耐药及抗PLA2R抗体阳性的患者，利妥昔单抗不失为一种较好的选择。
伯鉴医学推出膜性肾病检测项目
总结与展望
研究者们对MN发病机制的探索从未间断，PLA2R、THSD7A的发现为临床工作者在MN诊断治疗及预后判断方面提供了强有力的帮助。目前临床关于NELL-1、SEMA3B、HTRA1、PCDH7、EXT1和EXT2、TGFBR3、NCAM1这些新兴靶抗原，极有可能被广泛应用于临床工作中，进一步代替肾活检，从而减少患者的有创操作。精准医学的提出标志着现代医学进入一个新时代。精准医学基于患者的个体或环境差异，以基因组学、蛋白质组学、代谢组学等检测手段为技术基础，对生物标志物进行分析鉴定，从而找出疾病发生的原因及治疗靶点，进而实现精准预防、诊断和治疗。
伯鉴医学简介
伯鉴医学包括上海伯鉴医学检验实验室和郑州伯鉴医学检验实验室，均是上海伯杰医疗科技股份有限公司全资控股的第三方独立医学检验实验室，聚焦临床专科疾病和个性化医学的精准诊疗，拥有PCR（Real-timePCR）平台、高通量测序平台、细胞遗传平台、临床免疫平台、科研平台等多个专业实验室，遵循ISO15189(CNAS-CL02:2012《医学实验室质量和能力认可准则》) 和美国病理学家协会（C A P）认可条款的双国际标准建立了完善的医学实验室质量管理体系，面向各级综合及专科医院、高校院所及科研机构在神经系统性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、遗传性疾病、肿瘤、心血管等疾病领域提供临床检验、医学科研、CRO、转化医学研究等专业特检服务。
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文字丨伯鉴医学
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